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4月25日-30日，备受关注的美国癌症钻研协会（AACR）年会在美国芝加哥召开，本届会议以“统一癌症科学与医学：持续创新带来刷新”为主题 。秉持“疗效为核，苍生可及”的药物开发理想，BBIN宝盈集团持续推动JL-闪CAR-T™为主题的关键技术平台开发，实现原创非病毒载体基因写入技术、纳米抗体VHHMAb®技术等底层技术的持续突破，加快创新医治药物开发过程 。本次会议，集团共有5项最新钻研成就获邀现场展示，覆盖从底层平台突破到优势抗体发现，再到临床利用转化的齐全药物开发系统 。充分展示了集团在改革CAR-T等创新BBIN宝盈集团药物可及性和治愈性方面的前瞻布局及辽阔远景 。
BZE2203为一项医治实体肿瘤的自排泄抗PD-1纳米抗体装甲化双靶向MUC1和MSLN的CAR-TBBIN宝盈集团医治项目 。由BBIN宝盈集团结合上海大学从属孟超肿瘤医院及美国子公司Chantibody（CHANTIBODY THERAPEUTICS INC.）共同发展 。
BZE2203选取前提激活型CAR结构设计，依附于集团第四代纳米抗体VHHMAb®技术平台开发的肿瘤特异性结合MUC1纳米抗体、pH依赖的MSLN纳米抗体和高亲和力排泄型的PD-1纳米抗体，结合自主创新的基因写入系统和JL-闪CAR-T™技术平台开发的免疫查抄点抗体装甲化双靶向的实体瘤闪CAR-T 。具备低分化、体内增殖持续性好、自排泄抗PD-1纳米抗体等个性，以减轻TME对CAR-TBBIN宝盈集团和肿瘤浸润淋巴BBIN宝盈集团的抑造作用 。目前发展的IIT临床尝试中，初次入组的两例铂类耐药卵巢癌患者，接受了5×105CAR-T/kg低剂量CAR-TBBIN宝盈集团回输, 临床观察安全性优良，无DLT，未观察到CRS、ICANS等副作用 。两例患者回输后均获得部门缓解（PR），1例持续缓解至M3肿瘤靶病灶隐没，达到齐全缓解（CR），临床疗效显著 。
提要号：4799
提要标题：
MSLN and MUC1 dual-targeting CAR-T with conditional activation and tumor specificity to improve clinical safety and efficacy
提要内容：
MSLN（间皮素）和MUC1（黏蛋白1）在很多实体瘤中高表白，使其成为实体瘤靶向医治的潜在靶点 。然而，这两个靶点在沉要的人体组织中也显示出分歧水平的表白，在CAR-T疗法中可能引发“靶向非肿瘤”效应的风险 。此表，肿瘤免疫微环境（TME）对CAR-TBBIN宝盈集团拥有强烈的免疫抑造作用，使其易于衰竭，从而难以阐扬悠久的抗肿瘤效应 。我们构建了一种MSLN/MUC1双靶向CAR-T，同时，该CAR-T能够排泄抗PD-1纳米抗体以减轻TME对CAR-TBBIN宝盈集团和肿瘤浸润淋巴BBIN宝盈集团的抑造作用（图1） 。
抗MSLN的VHH通过工程设计赋予其pH依赖性结合特点，使CAR-TBBIN宝盈集团仅在TME中的酸性环境下拥有对靶BBIN宝盈集团的杀伤职能(图3A) ？筂UC1的VHH则凭据抗原密度依赖性进行设计，以确保其能够高效杀伤肿瘤BBIN宝盈集团（图3B-D），但对低MUC1表白的正常组织原代BBIN宝盈集团无BBIN宝盈集团毒性（图4） 。
在实现体表概想验证后，我们使用Cao-V3异种移植肿瘤模型来评估BZE2203 CAR-T的体内安全性和有效性 。在分歧剂量CAR-T回输下，均出现出对肿瘤的高效断根职能，并且在高剂量下(1×107 CAR-T cells)显示拥有优良的体内耐受性（图5） 。
在实现临床前验证后，我们启动了一项针对复发性卵巢恶性肿瘤的IIT临床试验(NCT06327997)，第一剂量组招募了两名铂类耐药的卵巢癌晚期患者，并通过低剂量BZE2203 CAR-TBBIN宝盈集团（5×105 CAR-T cells/Kg）的回输来初步评估该产品的安全性和有效性 。两例患者均未出现任何CAR-T有关的CRS、ICANS和脱靶毒性等安全性问题；两例患者回输后均在首月获得部门缓解（PR），1例持续缓解至M3肿瘤靶病灶隐没，达到齐全缓解（CR），临床疗效显著（图7） 。
结论：
1. 靶向MUC1和MSLN的双特异性纳米抗体在MUC1靶点阳性的肿瘤BBIN宝盈集团系上阐发出优良的结合，但与低表白MUC1的原代BBIN宝盈集团上无结合；在pH 7.4前提下，对MSLN无结合能力 。
2. BZE2203 CAR-T在体表和体内尝试中阐发出了对肿瘤BBIN宝盈集团强劲的杀伤能力，并且对靶点阳性的人原代BBIN宝盈集团没有杀伤能力 。前提型激活的CAR-T设计有效解决了“on-target, off tumor”毒性问题 。
3. 在IIT临床试验中，初次入组的前2名铂耐药卵巢癌患者在CAR-TBBIN宝盈集团输注后达到部门缓解，且未观察到CAR-T引起的安全性问题，支持该CAR-T做更高剂量的临床钻研 。
